El juego tiene lugar en una versión ficticia de la Europa del siglo XVI en Venecia y sus alrededores, en la que la Muerte es un ser humano elegido por un misterioso grupo llamado corpus para cumplir con los deberes del segador sombrío. Cuando un nigromante abusa de los poderes para ganar la inmortalidad y controlar el mundo, la última hija de la Muerte, Scarlett, tiene la tarea de detenerlo y rescatar a su padre.

Los jugadores toman el control de Scarlett desde una perspectiva en tercera persona, guiándola a las zonas urbanas y rurales. Scarlett usa la guadaña de la Muerte para luchar, así como otras armas cuerpo a cuerpo y hechizos mágicos llamados poderes crepusculares. Las misiones otorgan puntos de experiencia que se pueden usar para mejorar armas y habilidades.

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