Ambientado en una historia alternativa, el juego cuenta la historia de una guerra mundial entre dos facciones globalizadas: la Iniciativa de Defensa Global (GDI) de las Naciones Unidas y una organización militar de tipo culto llamada la Hermandad de NOD, liderada por el misterioso Kane. Los grupos compiten por el control de Tiberio, una misteriosa sustancia que se extiende lentamente por todo el mundo.

Tiberium es una planta muy extraña. Cierto científico descubrió que consistía de varias sustancias, y que algunas de ellas pueden causar serias degeneraciones al cuerpo humano. Las otras sustancias se mostraron ser extremadamente valiosas. Pronto, la Hermandad de NOD comenzó a usarlo para sus malvados planes. Ellos recogían toneladas de dinero para comprar toneladas de armas, y pronto se convirtieron en un pequeño ejercito en lugar de una pequeña secta. Su fuerza creció rápidamente en África – un continente sin un gran ejercito para detenerlos- y pronto Kane giró su atención hacia Europa.

El mundo entero empezó a temblar y estaba claro que tenía que ser detenido. Los países ricos de occidente formaron la Iniciativa de Defensa Global, o simplemente GDI, para un simple propósito: para detener y destruir la Hermandad de Nod. La guerra había comenzado.

La producción de edificios y la formación de las unidades militares se financia recogiendo Tiberio, el único recurso del juego, mediante el uso de unidades de recolección, y procesándolas en créditos a través de una estructura de refinería. Cada facción tiene su propio tipo de unidades, su propia superarma y su propia estrategia de combate: GDI se basa en ataques estratégicos a gran escala con unidades caras, pero robustas y poderosas; mientras que NOD se basa en ejércitos más grandes y en el uso de tácticas no convencionales con unidades baratas e inusuales

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